Para ilmuwan di Universitas Vrije (VU) Amsterdam telah mengidentifikasi varian genetik langka yang merusak yang meningkatkan risiko penyakit Alzheimer (AD).
“Hasil kami memberikan bukti tambahan untuk peran utama pemrosesan protein prekursor amiloid-β, agregasi amiloid-β, metabolisme lipid, dan fungsi mikroglial pada AD,” tulis para penulis dalam makalah yang diterbitkan dalam jurnal Nature Genetics pada hari Senin.
Dengan menggunakan analisis beban berbasis gen sebagai pengganti studi asosiasi genome-wide (GWAS) yang lebih umum, para peneliti menemukan hubungan yang kuat antara varian yang langka dan merusak pada ATP8B4 dan ABCA1 dengan risiko AD, dan sinyal pada ADAM10, serta langka. -beban varian dalam gen RIN3, CLU, ZCWPW1 dan ACE, menurut GenEngNews.
Mutasi yang merusak pada ATP8B4 – enzim ATPase – terjadi pada 3,6% pasien dengan onset dini, 3,1% pada pasien dengan onset lambat, dan 2,1% individu tanpa demensia, studi tersebut menemukan.
“Kami menemukan mutasi missense itu [in ATP8B4 ] dikaitkan dengan peningkatan risiko yang lebih tinggi (peningkatan risiko 1,6 kali lipat pada kasus AD onset dini dibandingkan dengan non-pembawa) dibandingkan dengan mutasi pemotongan (1,2 kali lipat), yang menunjukkan bahwa efek merusak mungkin disebabkan oleh missense gain-of-function mutasi.” penulis senior, Henne Holstege, asisten profesor genetika klinis di VU mengatakan, melaporkan GenEngNews.
Datang ke variasi gen di ABCA1, penelitian ini menemukan bahwa mutasi pada gen terjadi pada 1,5% pasien onset dini, 1,1% pasien onset lambat, dan 0,52% individu tanpa demensia.
“Di sini, pemotongan mutasi terkait dengan risiko AD yang lebih tinggi (peningkatan 4,7 kali lipat) dibandingkan dengan mutasi missense (2,7 kali lipat), yang menunjukkan bahwa merusak atau kehilangan fungsi protein mendasari peningkatan risiko yang diamati,” catat Holstege.
Adapun varian pada ADAM10, hasil penelitian menunjukkan bahwa mutasi terjadi hanya pada 0,23% pasien onset dini, 0,05% pasien onset lambat, dan 0,02% individu tanpa demensia.
“Membawa varian yang merusak dikaitkan dengan peningkatan risiko AD 9 kali lipat,” komentar Holstege. “Varian ini termasuk varian protein truncating dan missense, menunjukkan bahwa kehilangan fungsi protein atau gangguan protein mendasari peningkatan risiko.”
Meskipun demikian, banyak penelitian yang mendukung, teori β-amiloid AD diperdebatkan dengan hangat karena kurangnya efektivitas obat-obatan AD yang menargetkan deposisi atau degradasi β-amiloid.
Namun, keberhasilan agen pembersih amiloid baru-baru ini seperti Aducanumab atau Lecanemab mungkin mengubah pandangan.
“Pengobatan dini dengan Aducanumab atau Lecanemab mungkin sangat penting untuk efektivitas,” saran Holstege. “Selain itu, bidang ini perlu fokus untuk menghasilkan perawatan yang ‘memperbaiki’ atau mendukung mekanisme endogen yang terlibat dalam pemrosesan dan pembersihan protein. Ketika diterapkan pada individu yang berisiko sebelum timbulnya penyakit, agen semacam itu dapat mencegah beban amiloid atau protein agregat lainnya untuk terakumulasi ke tingkat yang terkait dengan penyakit.
Holstege percaya bahwa penelitian yang lebih besar dengan kolaborasi internasional akan membantu mengungkap lebih banyak gen yang terkait dengan risiko tinggi AD.
Namun demikian, temuan penelitian ini akan membantu membuka peluang untuk lebih memahami dan merawat pasien DA.